簡述基因治療的策略模板(10篇)

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篇1

[中圖分類號] R684.3 [文獻標識碼] A[文章編號] 1673-9701(2010)02-14-03

Treatment of Osteoarthritis:New Progress

XIAO DongliangZHAO Jinmin

Department of Orthopedic Trauma and Hand Surgery,the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University,Nanning 530021,China

[Abstract] Osteoarthritis(OA) is a common clinical degenerative disease,the number of patients gradually increases and its incidence increases with increasing age. There have been a great number of researches on its pathogenesis,drug and surgical treatment,with considerable progress in recent years.

[Key words] Osteoarthritis;Treatment;Review

骨性關節炎(osteoarthritis,OA)又稱退行性關節炎,是一種慢性、漸進性、退行性關節病變,是中老年人的常見疾病。其發生率隨年齡的增長而升高,據統計我國50歲以上人口發病率為5%,膝關節骨性關節炎的發病率為9.56%;60歲以上人口發病率為20%,膝關節骨性關節炎發病率為78.5%。保守估計,我國不同程度的OA患者至少在3000萬以上,OA是致殘的重要原因之一,很多患者后期只能選擇關節置換。臨床治療方法很多,但迄今還沒有一種治療方法能有效阻斷OA的病理進展過程,因此,目前的治療目標主要是止痛和改善功能。本文對其治療方法簡述如下。

1藥物療法

目前多采用藥物治療OA,治療藥物主要可以分為兩大類。

1.1解熱鎮痛和非甾體類抗炎藥

如非類固醇消炎藥(nonsteroidant inflammatory drugs,NSAID),但這些藥物的使用是有風險的,而且其有效性是否優于安全性尚無肯定的評價。根據臨床試驗報告,應用NSAID藥物的OA患者中,只有30%可以減輕疼痛,15%可以改善功能。非甾體類抗炎藥在一定的程度上能夠改善骨關節炎的臨床癥狀,但近年來己經發現這類藥物可抑制關節軟骨中的基質成分蛋白多糖的合成,加速關節軟骨的退行性變,遠期療效不容樂觀。

1.2可改變骨關節炎病程的藥物

主要有透明質酸、硫酸氨基葡萄糖、S-腺苷甲硫氨酸、胰島素、雌激素和基質金屬蛋白酶抑制劑。在拮抗病變中致軟骨退變因子的藥物中,四環素最為常用。在骨性關節炎的發病過程中,基質金屬蛋白酶的活性增強對于軟骨基質的降解起著關鍵性的作用,而四環素可通過抑制金屬蛋白酶的活性,阻止膠原的分解和軟骨的破壞。四環素族中以多西環素,二甲胺環素的作用最強。過氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)能夠清除組織代謝過程中產生的過氧化物和氫氧根。研究證實,這些代謝產物的堆積可引起組織損傷,軟骨破壞和纖維化改變。用牛肝提取的SOD商品名Orgetin,行關節內注射能有效的緩解骨關節疼痛,其療效與皮質類固醇激素相當,但作用緩慢、療效近期不佳。

評價:這些藥物療法的共同特點是:治療OA的確切機制還在研究當中,已獲準在臨床使用,并獲得一定的臨床療效,無明顯毒副作用,可長期安全使用。雖然有些藥物起效慢,但也有一定的鎮痛作用,能減少患者對NSAID的需要量,能延緩OA的進展。

2中醫療法

中醫中藥的研究較多[1,2],既有傳統的活血化瘀、內服外敷的復方中草藥,針刺,溫灸等方法,又有結合現代醫學成果發展起來的電針、水針及針刀療法。尤其是近年發展起來的針刀療法,除有針刺作用外,還可以對患者膝周軟組織“筋傷”進行松解、剝離和切割,彌補了傳統針灸的不足,提高了療效和縮短了療程,并且理論上也為針灸治療膝關節骨性關節炎提供了一種新的思路。

評價:中藥內服、推拿理療、局部外用藥、膏藥、搽劑、離子導入、針灸療法和小針刀療法等治療方式不能阻礙病情的進展,大多數只作為綜合治療的一部分,能部分緩解骨性關節炎的癥狀、延緩病情發展,但仍然沒成為公

認明確有效的治療方法。

3注射療法

注射療法可分為局部痛點注射和關節腔內注射。其特點是藥物直接到達病灶局部,可以消除炎癥刺激,緩解肌肉緊張或肌痙攣,改善局部血液循環,制止原發和激發的疼痛。注射療法的藥物選擇有皮質激素、維生素B族類、利多卡因及消炎鎮痛藥等。近年來采用關節腔內注射玻璃酸鈉對早中期骨性關節炎有良好的作用,對晚期骨性關節炎也有一定的療效,對創傷性關節炎、滑膜炎患者療效肯定,尤其對干燥綜合征療效明確,不良反應較少。透明質酸(hyaluronic acid,HA)屬粘多糖物質,是關節液及軟骨基質的主要成份,當發生骨性關節炎時,HA在關節內的產生和代謝發生異常,滑液中的HA濃度和相對分子量明顯降低,作用下降,而使關節軟骨表面受到破壞。賈經漢[3]膝關節腔內注射透明質酸鈉結合功能鍛煉治療膝關節骨關節病160例170膝,療效滿意。曲安奈德、生理鹽水及利多卡因混合膝關節腔注射,也得到類似效果。消炎鎮痛藥物局部應用,可有效降低其對患者的副作用評價:玻璃酸鈉、曲安奈德、生理鹽水及利多卡因混合膝關節腔注射,消炎鎮痛藥物局部應用,大多可緩解病人的疼痛癥狀、療效經過臨床證實也較明顯。但是,短時間內多次大量注射皮質類固醇類藥物,可加重骨關節關節軟骨的損害,進一步加重病情。同時注射時若消毒不嚴格,可能引起關節腔內感染,導致嚴重后果。

4外科手術療法

目前手術方法主要有以下幾種:切開直視下清理術、關節鏡下清理術、軟骨下鉆孔術、膝關節融合術、截骨術、人工關節置換術和軟骨移植術。經過正規的非手術治療而效果不佳,或者癥狀較重而影響日常生活的患者,可以考慮外科手術治療。

4.1軟骨下鉆孔術

骨關節炎患者早期關節的主要病理改變是軟骨端松質骨髓內靜脈引流不暢,骨內靜脈回流受阻所致的骨內靜脈瘀滯[4],進而形成骨內壓增高,引起疼痛與功能障礙。因此,早期的骨性關節炎可采用軟骨下鉆孔減壓術,以緩解疼痛癥狀。

4.2關節鏡下手術

隨著微創手術的發展,腔鏡被大量用于骨性關節炎的診斷和治療,關節鏡下治療骨性關節炎具有安全、有效、創傷小、手術時間短,術后康復快,可重復,并發癥少等優點,是治療早、中期骨性關節炎的一種較好方法。關節鏡下雙極射頻技術具有融切溫度低和組織熱損傷小的顯著優點。雙極射頻的工作溫度為40～70℃,它通過離子流使靶組織大分子的氫鍵斷裂,膠原蛋白的三維螺旋結構解聚,形成高效精確的汽化融切效果[5]。張克等[6]于關節鏡下單純清理沖洗與沖洗清理加鉆孔,術后隨訪反饋:對于重度OA鉆孔并不能提高遠期療效。

4.3關節融合術

對于嚴重的骨關節炎患者,關節疼痛嚴重,但因經濟或其他原因不能行關節置換術者,關節融合術也是一種手術方式,特別對從事體力勞動的患者,將病變關節融合于功能位,可獲得穩定、無痛、能負重的關節,融合喪失了關節動度。但行走不痛,具備有一定的勞動和生活自立能力。

4.4截骨術

嚴重膝關節骨性關節炎導致膝關節內、外翻畸形,需行脛骨高位截骨術治療,該術式主要針對較年輕且病情重的患者,從生物力學角度來分該術式可分為膝內側間隙OA 脛骨截骨術和膝外側間隙OA 脛骨截骨術,前者效果優于后者。術前負重位測量解剖軸股脛角(femorotibial angle,FTA),根據術前設計計算的矯正度數按每1mm 寬矯正1°為標準進行脛骨楔形截骨,截骨的平面至少達脛骨關節面遠端2cm。脛骨內側高位截骨術5年內療效最佳,長期隨診資料[7]表明截骨手術1～3年內效果最好,隨著時間的推移,效果則逐漸下降。

4.5人工關節置換術

隨著OA病情的發展,關節破壞嚴重,關節置換術成為最終的手術選擇。張明等[8]對29膝的骨性關節炎病例行人工膝關節置換手術,全部采用后方穩定性假體,術后安排專職康復醫師指導早期功能鍛煉,術后隨訪所有患者膝活動度均≥90°,除1例雙膝置換的一側膝關節尚有輕度疼痛外,其余患者術前疼痛經手術治療后均消失、效果較為明顯。

4.6軟骨移植術

最近有自體軟骨種植術和移植術的報道,用關節鏡取得200～300mg自體軟骨標本后,行軟骨細胞培養數周,于病變部位行手術清理,再將人工培養的軟骨細胞注入關節軟骨缺損部,以骨膜縫合覆蓋,并以自體或人工纖維蛋白凝膠加固,術后制定專門的康復鍛煉計劃。此法適用于股骨髁和滑車的灶性軟骨缺損或剝脫性骨軟骨炎。自體骨軟骨移植的方法是將股骨遠端非承重部位截取的骨柱和自體軟骨移植到股骨關節表面,須先處理好的軟骨缺損隧道。上述兩種治療方法,因國內報道不多見[9],需作更長時間的隨訪才能明確其遠期療效。

評價:目前手術治療方法比較常用,特別是關節鏡手術較多并逐年增加,技術也日益成熟并普及,研究探討也很多。但所有OA手術治療都不能很好地解決關節軟骨修復與重建問題,更不能逆轉關節軟骨進一步被破壞的進程,自體軟骨移植法近年開展、比較新穎,但其遠期療效尚待進一步隨訪觀察。

5基因治療法

隨著分子生物學、細胞生物學和免疫生物學等相關學科的發展和交叉滲透,基因治療OA已日受關注,它不僅可以彌補上述各種治療方法的不足,而且還可以針對其發病機制,在分子水平進行治療。基因治療可分為生殖細胞基因治療(germ cell gene therapy)和體細胞基因治療(somatic cell gene therapy)兩大類,治療策略主要分為:基因替代、基因修正、基因增強、基因抑制(基因失活)基因治療在理想情況下,可特異性地針對靶細胞,并可以調節合成、分解代謝之間的平衡,也可以調控炎性細胞因子的產生。但目前可以用作基因治療的靶向藥物仍然很少,研究的重點主要是通過基因轉染技術來補充一些骨性關節炎中缺乏或者不足的蛋白分子。1992年Bandara等[10]以反轉錄病毒為載體,將β半乳糖苷酶基因轉移到體外培養的兔滑膜細胞中,擴增后再將轉基因細胞回植到兔膝關節中,使得β半乳糖苷酶可以在兔的膝關節滑膜細胞內穩定表達3個月,此后許多學者進行了有益的探索。近年來,人們逐漸認識到白介素-1 特別是白介素-1β在骨關節炎的發病中起著致關重要的作用,并認為白介素-1β水平的不斷升高是骨關節炎軟骨進行性退行性變的重要原因之一。如何應用轉基因技術減少病變關節白介素-1的產生或提高白介素-1拮抗劑的表達量,以避免或者延緩骨關節炎的發生、發展,已成為當前人們關注的焦點。Russel l等[11]在骨關節炎發生之前將(human interleukin-1)hIL-1ra基因導入實驗動物關節腔,發現關節內持續表達的hIL-1ra,可明顯抑制關節的炎癥反應,并阻止關節軟骨的破壞,從而提出了基因療法在骨關節炎的預防和治療中應用的可能性。Amin等[12]用腺病毒載體轉染單層培養的人骨關節炎軟骨細胞,并將基因修飾過的軟骨細胞移植到體外培養的骨關節炎軟骨表面,發現移植的軟骨細胞黏著并且整合入軟骨表而,持續表達(interleukin-1,IL-1)受體拮抗蛋白(interleukin-1Ra,IL-1Ra)。Fernandes等[13]將兔分為4個實驗組,通過關節內質粒注射觀察局部IL-1Ra基因治療對于半月板切除術后的兔骨關節炎模型結構改變的有效性,觀察到骨贅明顯減小,軟骨組織缺損明顯減小,且減小的程度與IL-1Ra質粒的注射量程正相關。Frisbie等[14]用腺病毒invivo轉移馬IL-1Ra基因至馬骨關節炎模型中,可提高關節內IL-1Ra基因表達大約28d,并起到軟骨保護作用。一些學者應用特定的基因轉移載體將白介素-1受體拮抗蛋白基因[10]轉移到存在病變的關節軟骨或滑膜組織中,使該基因在關節內大量表達,從而阻斷病理狀態下所產生白介素-1的破壞作用,達到預防、治療和長期維持骨關節炎緩解狀態的目的。在體外培養實驗中,通過基因介導胰島素樣生長因子-1和白介素-1受體拮抗基因,修復軟骨基質,從而促進受損軟骨再生[15]。活體實驗中,將白介素-1受體拮抗基因轉入骨性關節炎的兔膝關節,可以有效地阻止骨性關節炎的進展[16]。

評價:基因治療是一種新技術、多學科的療法,但基因治療尚存在以下問題:(1)轉移基因在宿主細胞內的表達過程難以人為控制,難以得到按需表達、按量表達、按時間表達。(2)病毒載體的安全性尚未完全確認,還不能完全確定其是否存在致癌性和免疫源性。(3)單一的高純度的細胞分離與擴增技術有待進一步提高。(4)由于OA的發病涉及到多個因子,故多基因聯合應用亦應得到更多的關注。基因治療是一種新興的治療手段,交叉多學科、多領域。雖然目前基因治療OA的實驗室結果展現了良好的臨床應用前景,但要真正用于臨床治療,還有大量工作要做,有待更深一步的研究。

總之,各種治療方法在動物實驗和臨床上都有嘗試,一些療法也顯示出明顯的療效和優越性,但由于骨性關節炎的確切病因和發病機制仍不太清楚,因此對其治療仍難以達到理想的效果,尚無法從根本上阻止和治療骨性關節炎。隨著治療新方法、新技術的不斷出現,特別是基因治療理念的引入,有望在不久的將來可改變治療骨關節炎的現狀。

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